中欧体育app全站.如何处理危重患者的凝血病

　　凝血功能障碍是重症患者严重且常见的并发症，其发病机制和表现可能因基础疾病而异。基于主要的临床表型，本综述区分了以低凝状态和纤溶亢进状态为特征的出血性凝血病和具有全身促血栓形成和抗纤溶表型的血栓性凝血病。我们讨论了常见凝血病的发病机制和治疗差异。

　　在这篇综述中，我们区分了以低凝状态和纤溶亢进状态为特征的出血性凝血病和具有全身促血栓形成和抗纤溶表型的血栓性凝血病。我们还讨论了取决于基础疾病和临床演变的发病机制和治疗差异。

　　凝血障碍是重症患者严重、频繁的并发症，可导致多器官功能障碍综合征 (MODS) 并与预后恶化相关。因此，“凝血障碍”是一个通用术语，可以定义为由于多种原因导致出血、凝血或两者的任何凝血改变或障碍。示例包括脓毒症诱发的凝血病 (SIC) 和创伤诱发的凝血病 (TIC)。然而，如果足够严重，这些凝血病会发展成弥散性血管内凝血 (DIC)，导致 MODS（图 1）。最常与凝血病相关的临床病症包括脓毒症和感染性休克、恶性肿瘤、外伤、产科并发症、中暑、免疫系统疾病和术后出血。DIC弥散性血管内凝血、MODS多器官功能障碍综合征

　　不同凝血病的发病机制、表现和治疗部分取决于基础疾病（图 2）。在 DIC 和所有凝血病中，治疗导致凝血病的基础疾病至关重要。然而，每种凝血病都有一个主要的临床表型，但患者可能会根据疾病进展、治疗干预和时间表现出血栓和/或出血特征。基于主要的临床表型，在这篇综述中，我们将区分以低凝状态和/或高纤溶状态为特征的出血性凝血病和具有全身促血栓形成和抗纤溶表型的血栓性凝血病，并检查发病机制和治疗的差异。最常与弥散性血管内凝血相关的临床病症可表现为出血或血栓形成表型。DIC弥散性血管内凝血，SIC脓毒症引起的凝血病。

　　在外伤诱发和围产期诱发的凝血病之后，最初的低凝状态会导致受伤部位出血，尽管在外伤后立即在循环中发生大量止血激活（图 3）。失血性休克的初始阶段与纤溶亢进状态相关，这是由于内皮细胞释放组织纤溶酶原激活物 (tPA)，将纤溶酶原激活为纤溶酶。内源性创伤引起的凝血病。DAMPs损伤相关分子模式、PAI-1纤溶酶原激活物-1、PS蛋白 S、TF组织因子。在广泛的组织和内皮损伤后，损伤相关分子模式 (DAMP) 和促炎细胞因子被释放，从而加剧凝血酶生成、凝块形成和内皮病。血小板粘附在受损的内皮细胞上，为凝血的激活和繁殖阶段活化血小板上凝血酶生成的放大提供促凝表面。活化的白细胞和血小板形成血小板-白细胞聚集体，活化的中性粒细胞和巨噬细胞释放细胞外陷阱，促进血小板聚集和凝血酶形成（图3）。伴随凝血酶不断产生的出血导致凝血因子的消耗。此外，血小板耗竭会改变它们的聚集。组织和/或器官损伤也会改变止血平衡。例如，受伤的脑组织会释放大量促凝血磷脂和微泡 (MV），而大脑、胰腺、肺和泌尿生殖系统的损伤会释放 tPA 以激活纤维蛋白溶解。在怀孕期间，合体滋养层获得具有止血功能的内皮细胞样特性，包括组织因子 (TF)、蛋白 C、蛋白 S、蛋白 Z 和 TF 通路 (TFPI-2) 的高表达。此外，胎盘在正常妊娠期间还可释放纤溶酶原激活物抑制物（PAI）-1和PAI-2，以防止纤维蛋白溶解。合体滋养层细胞的破坏会通过大量 TF 释放、炎症激活和纤溶亢进产生促凝作用。这种出血性凝血病可能会因不受控制的出血、为维持血压而增加灌注引起的血液稀释、休克和 MODS 引起的“致命三联征”（凝血病、体温过低和代谢性酸中毒）以及继发于柠檬酸盐消耗和失活的低钙血症而进一步恶化。血所有这些都可以解释凝血酶活性降低、血小板功能改变、凝血酶生成延迟、低纤维蛋白原血症、纤维蛋白聚合改变和凝块强度改变。随着失血性休克的发展，出血表型会发展为血栓形成表型，尤其是在使用血液制品和/或凝血因子进行复苏后。改变的血小板免疫调节功能促成了这种血栓形成表型。此外，最初的纤维蛋白溶解亢进在最初的组织损伤后几小时被抑制，这个术语被描述为“纤维蛋白溶解关闭”，这是由于抑制物、损伤的细胞副产物以及来自中性粒细胞胞外陷阱 (NETs) 的中性粒细胞弹性蛋白酶的大量释放，这些物质减少了纤溶酶原可用性。最后，在 TIC 中，脑损伤可能通过大量 TF 暴露、脑内皮血管性血友病因子 (vWF) 的释放和 ADAMTS13 的清除受损而导致血栓形成障碍。

　　在患有白血病、恶性血液病和某些形式的实体瘤（例如，前列腺腺癌或胰腺癌）的患者中，15-20% 会发生 DIC，出血表现优于血栓形成表现。出血并发症是早期死亡的主要原因，也是急性早幼粒细胞白血病（APL；法国-美国-英国分类的 AML-M3）的临床标志，70-80% 的患者在诊断或诱导治疗期间发生 DIC。这种表现为 DIC 的危及生命的出血也发生在单核细胞白血病或晚期腺癌中。此外，包括化疗、造血干细胞移植、嵌合抗原受体 (CAR) T 细胞治疗并发细胞因子释放综合征在内的治疗药物可引起内皮炎。此外，患者可能会发生继发感染，这可能在 DIC 的发展中发挥重要的并发作用。在这些肿瘤状态下，促凝血和纤溶亢进特征可以共存。肿瘤细胞表达负责凝血激活的 TF、促凝血蛋白以及炎症细胞因子，如白细胞介素1β和肿瘤坏死因子α，它们下调内皮血栓调节蛋白和蛋白 C 抗凝途径的激活。然而，由于组织纤溶酶原激活物 (tPA) 释放增加，这些促凝血机制在很大程度上被纤溶亢进所淹没。纤溶亢进在 APL 或 DIC 中很常见，而纤溶亢进在骨髓增生性疾病（与血栓形成风险增加一致）和接受 L-天冬酰胺酶治疗的 ALL 患者中较为突出。在后者中，血栓形成的风险增加是由获得性抗凝血酶缺乏引起的。

　　以脓毒症病原体入侵宿主为特征的全身性炎症导致全身性凝血激活，伴有血管内促凝血表型变化，导致 SIC（图 7）。促炎细胞因子诱导内皮细胞和单核细胞 TF 表达，从而触发凝血，导致凝血酶生成过多，将纤维蛋白原转化为不溶性纤维蛋白网络。此外，接触相的直接激活和细菌多磷酸盐对反应性纤维蛋白溶解的抑制可放大该反应并导致凝血酶产生过多和/或纤维蛋白降解缺陷。（PAI-1，凝血酶可激活的纤维蛋白溶解 - TAFI）的产生/激活增加和 tPA 降低会进一步损害纤维蛋白溶解。限制凝血激活的天然抗凝剂（蛋白 C、蛋白 S、血栓调节蛋白和抗凝血酶）和 TFPI 要么被耗尽，要么活性降低。在脓毒症中，免疫细胞与凝血激活的相互作用被描述为“免疫血栓形成”，指的是导致凝血酶和微血栓生成的先天性血管内免疫反应。免疫血栓形成最初被描述为对抗病原体的有益宿主防御机制，允许它们识别、遏制和破坏。然而，在脓毒症和脓毒症休克中，失调的免疫血栓形成可导致过度凝血激活，最终导致 DIC 并导致主要组织损伤。活化的中性粒细胞释放促凝血 MV 和 NET。NET 是去浓缩的 DNA 纤维，携带瓜氨酸化组蛋白和蛋白水解酶，如髓过氧化物酶和中性粒细胞弹性蛋白酶。MV 是由血小板和活化的单核细胞和中性粒细胞释放的亚微米质膜囊泡。MV 可触发内皮细胞和白细胞激活，诱导 TF 表达，并促进血管壁和心脏组织中的炎症信号通路。此外，MV 暴露于磷脂酰丝氨酸会诱导凝血因子的组装。有趣的是，内皮细胞和白细胞 MV 表现出促纤维蛋白溶解功能，从而补充了它们的促凝活性。此外，MV 在 NET 上的共定位构成能够促进血液凝固的表面，从而通过激活接触相（因子 XII）促进 NET 的潜在促凝血活性。此外，凝血酶的生成可能由组蛋白以血小板依赖性方式诱导，中性粒细胞弹性蛋白酶通过 TFPI 的蛋白水解诱导。

　　几项队列研究报告了癌症患者血栓并发症的高风险，高危腺癌患者的平均患病率为 15%，与非癌症患者相比，相对风险为 4 至 7。这种增加的血栓形成风险是由于恶性肿瘤，取决于肿瘤类型和疾病阶段，但也与抗癌治疗干预有关，包括化学疗法、免疫疗法、手术或留置血管导管的存在。例如，癌症化疗期间血栓形成的相对风险上升至 6.5，这主要是由于内皮损伤。癌症中的高凝状态通常发生在 TF 介导的凝血激活、凝血的炎症调节、纤维蛋白溶解变化和内皮功能障碍之后。癌细胞和内皮细胞在凝血激活和血栓形成中都起着关键作用。内皮损伤期间释放的 vWF 血浆水平升高会增加血小板向受损内皮的聚集。肿瘤细胞、单核细胞、巨噬细胞和促凝血微泡表现出 TF，导致高凝状态。产生粘蛋白的肿瘤细胞也可能产生直接激活因子 X 的半胱氨酸蛋白酶，而癌细胞和血小板以及内皮 P-选择素和白细胞 L-选择素之间的相互作用可能诱导血小板微血栓形成。促炎细胞因子进一步加剧促凝途径的激活，化疗可能会进一步放大这一过程。最后，一些癌细胞可能会表达纤溶 (PAI-1) 或激活剂（tPA 或 uPA），从而导致抗纤溶活性或纤溶亢进，这取决于它们的相对水平。癌症也可诱发 DIC，但与脓毒症诱发的 DIC 不同，患者表现出轻微的临床症状，具有轻度/亚急性/慢性血小板和凝血因子消耗的临床表现，这是由于一些促凝蛋白的产生代偿性增加以应对炎症。实体癌中的 DIC 的主要特征是促凝活性和纤维蛋白沉积，与没有 DIC 的患者相比，这增加了他们发生血栓并发症的风险。在一项针对实体瘤的大型前瞻性队列研究中，根据国际血栓形成与止血学会 (ISTH) 诊断标准，1117 名患者中有 7% 被诊断为 DIC。这些患者中的大多数患有晚期癌症（76% 为 III/IV 期），59% 出现出血并发症，34% 出现血栓并发症，7% 出现出血和血栓并发症。在多变量分析中与 DIC 独立相关的因素包括晚期晚期癌症、乳腺癌和肿瘤标本中是否存在坏死。更普遍地说，主要来自胃肠道、胰腺、肺、乳腺或前列腺的腺癌是与 DIC 相关的主要肿瘤，并且可能是胶质母细胞瘤或其他脑肿瘤。

　　凝血病管理应基于主要的临床表型/表现，或者是伴有低凝状态和纤溶亢进状态的出血性凝血病，或者是伴有全身促血栓形成和抗纤溶表型的血栓性凝血病（图 4）。除了治疗致病性疾病外，由于潜在的致病性疾病状态，大多数治疗干预仅是支持性的且部分有效。然而，抗凝和纤溶途径的目标是恢复出血和血栓形成之间的止血平衡，这种平衡也会在治疗过程中发生变化。如表1和表2所总结、临床试验和实验数据在过去十年中使凝血病的管理取得了巨大进步，尽管仍有几个问题没有得到解答。根据临床表型对凝血病进行管理。FFP新鲜冰冻血浆、PCCs凝血酶原复合浓缩物、RBCs红细胞。

　　处理外伤或围产期出血性凝血病需要容量复苏和休克逆转，所有这些都是损伤控制复苏的一部分。止血性出血管理包括根据出血率和凝血测试进行输血和/或凝血因子浓缩物的补充治疗（图 5）。在特定的手术或放射学干预可以停止或控制出血之前，使用出血管理算法作为失血性休克多模式治疗计划的一部分至关重要（图 6）。在这个患者群体中，针对多种因素提出了特定的输血算法，包括红细胞 (RBC) 和血小板输注。欧洲重症医学协会 (ESICM) 最近发布输血策略建议。专家建议对因外伤导致大量出血的危重患者采用高比例输血策略（至少 1 单位血浆/2 单位浓缩红细胞）（低确定性证据），而非外伤患者则没有建议。此外，对于外伤或危重患者的早期经验性纤维蛋白原替代，没有专家建议。此外，对于非大量出血患者红细胞和血小板输注，建议采用限制性输血策略。临床相关出血的管理。在此图中，我们将临床相关的出血视为需要输血产品或其他血液动力学支持的出血患者。DOAC直接口服抗凝剂、FFP新鲜冰冻血浆、INR国际标准化比值、PCCs凝血酶原复合浓缩物、PT凝血酶原时间。大出血的输血管理。aPTT活化部分凝血活酶时间、DOAC直接口服抗凝剂、FFP新鲜冰冻血浆、Fg纤维蛋白原、Hb：血红蛋白、PCCs凝血酶原复合浓缩物、PT凝血酶原时间、RBCs红细胞、TemP温度。急性白血病相关的 DIC 通常在开始抗肿瘤治疗后迅速消退，但由于血小板减少，出血并发症通常需要输血支持。非出血和出血患者的血小板输注阈值分别为 20-30.10 9 /L 和 50.10 9 /。

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