中欧体育app全站.全球已获批上市抗体药概览

　　尽管取得了这些进展，抗体疗法仍然是世界上增长最快的治疗形式之一。这是通过持续的研发投入和新兴市场的成熟来实现的。未来全球抗体治疗产业及其市场将大幅扩大。

　　近日，华人抗体协会旗下期刊、牛津大学出版的Antibody Therapeutics发表了一篇标题为“The global landscape of approved antibody therapies”的综述论文。论文对全球范围内已经获批上市的抗体药以及基于抗体的生物药（包括Fc融合蛋白）进行了全面盘点和总结。注：

　　作者从治疗性抗体数据库Umabs-DB中采集数据并进行了整理和统计。截至2022年06月30日，全球累计有162种抗体疗法被至少一个国家的药品监管机构批准，其中美国批准122种，欧洲批准114种、日本批准82种和中国批准73种。在本次统计中未包括生物类似药、诊断抗体和兽用抗体。 虽然几十年来美国和欧洲在抗体药物开发领域一直处于领先地位。但在过去十年中，日本和中国抗体药物开发进步迅速。获批的抗体疗法包括115种传统抗体、14种抗体-药物偶联物 (ADC)、7种双特异性抗体、8种片段抗体、3种放射性标记抗体、1种抗体偶联毒素、2种免疫偶联物和12种 Fc 融合蛋白。162个抗体靶向共91靶点，其中 PD-1 是开发最热的靶点，累计14个靶向PD-1的抗体获批用于癌症治疗。 本综述论文从药品监管机构、靶点和适应症方面讨论了治疗性抗体的全球开发情况，有助于读者深入了解抗体药在全球发展的概况和趋势。

　　截至2022年06月30日，全球范围内一共有162种抗体药物被至少一个药品监管机构批准上市，其中9种后来被撤回。在此次统计分析数据中不包括生物类似药、诊断抗体和兽用抗体。不同地区在不同年份批准的抗体治疗数量（概述见图1和表1）。 从批准数量来看，约93%的获批抗体疗法首次由4家主要药品监管机构批准，分别是美国FDA、欧洲药品管理局 (EMA)、日本药品和医疗器械管理局 (PMDA) 和中国国家药品监督管理局 (NMPA)（补充图1）。其余7%的抗体药物首次在加拿大、巴西、古巴、印度或俄罗斯获批。从历史上看，FDA、EMA、NMPA和 PMDA 在20世纪80/90年代陆续开始批准抗体药物上市。 在162种获批的抗体中，FDA已批准122种，EMA已批准114种（包括EMA正式成立前欧洲国家批准的4种），NMPA已批准73种，PMDA已批准82种。 在这篇综述中，我们重点关注FDA、EMA、PMDA和NMPA这四个药品监管机构在不同年份批准抗体的信息。如果一种抗体首次被以上四个药品监管机构以外的机构批准，则仅提供首次批准信息，但未列出此抗体在其他地区的批准情况。 我们的数据显示，美国的批准抗体药物数量最多，远远领先于其他国家和地区。第一个抗体药物(OKT3) 于1986年获得 FDA 批准，之后用了8年的时间才等到第二个抗体药物的批准。第二个获批抗体阿昔单抗（Abciximab）在1994年获批。2000年以后，FDA每年至少批准一种抗体药物。这使得美国在二十多年来主导了抗体药物批准的数量。 1991年，奈巴库单抗（Nebacumab）首次在欧洲获批用于治疗细菌感染导致的败血症。尽管 Nebacumab因未能在后续临床验证中未能明显降低死亡率而在1993被撤回，但它是迄今为止唯一获批的 IgM 抗体。 在欧洲获批的第二个抗体药物是依决洛单抗（Edrecolomab），于1995年获批。Edrecolomab是一种靶向 EpCAM 的鼠源抗体，用于治疗结直肠癌。1995年至2014年间，EMA每年批准的抗体数量少于5个。但2015年以后，EMA每年批准的抗体数量增加到10种左右。在抗体药物批准数量和临床试验方面，日本和中国比美国和欧洲落后10年左右。但是，在过去十年中，日本和中国在抗体药物开发方面取得了长足的发展和瞩目的成果。第一个在日本批准的抗体是2001年批准的靶向 CD52 阿仑单抗（Alemtuzumab），此抗体是由赛诺菲旗下健赞公司（Genzyme，Sanofi）开发的用于治疗白血病的人源化抗体。2005年，首个由日本本国公司开发的抗体托珠单抗（Tocilizumab）在日本获批。Tocilizumab是一种靶向白介素6受体 (IL-6R) 的人源化抗体，用于治疗关节炎。此后，日本的批准抗体药物数量稳步增加，尤其是2014年之后。 中国NMPA（前CFDA）在1999年批准了首个抗体药物。这是一家古巴公司开发的鼠源 CD3 抗体IOR-T3 /OKT3，用于治疗器官移植排斥反应。2002年，中国批准了一种本国开发的抗体Wut3，该抗体也是一种用于治疗移植排斥反应的鼠源 CD3 抗体。 在2017年之前，中国每年批准的抗体疗法数量不到5种。但2018年以后，中国每年的抗体药物批准数量增加到10个以上，甚至在2021年达到18个。尽管中国 NMPA 批准的抗体疗法共有73种，其中由本土公司研发的抗体仅有18种。 最近，中国首个抗体类原创一类新药（first in class）由康方生物自主开发的卡杜尼利单抗（Cadonilimab）获批。Cadonilimab是靶向 PD-1/CTLA-4的 双特异性抗体，被 NMPA 批准用于治疗转移性宫颈癌。Cadonilimab是全球获批的首个具有双重免疫检查点抑制的双特异性抗体，是中国创新抗体疗法开发的重要突破，具有里程碑意义。

　　1975年，Georges Köhler和César Milstein建立了基于鼠 B 细胞和骨髓瘤细胞融合的杂交瘤平台，此技术使得体外大量生产单克隆抗体成为可能。随后，通过结构域重组形成的嵌合抗体，以及主要通过互补决定区 (CDR) 移植获得的人源化抗体，被用于单克隆抗体的改造。 此外，噬菌体展示、酵母展示、哺乳动物细胞展示、转基因动物和单B细胞技术的进展大大加速了全人源抗体的开发。值得注意的是，噬菌体展示开发的抗体不完全是天然存在的人抗体，因为其重链和轻链序列可能不是来自相同的 B 细胞。 最近，糖基化改造也成为优化抗体药效和药代动力学特性的有力工具。例如，临床上已证实 Fc 核心岩藻糖基化与抗体的FcγRIIIa结合和抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 活性有关。去糖基化的抗体（无岩藻糖基化）通过高度增加 IgG-Fc 受体IIIa(FcγRIIIa) 亲和力增加 ADCC 活性。目前批准的无岩藻糖基化抗体有4种：Obinutuzumab、Mogamulizumab Benralizumab和Inebilizumab。 所有批准的抗体中，源于啮齿类动物的抗体总数仅为11种，其中4种已撤回。1986年，第一个鼠源抗体OKT3靶向 T 细胞表面表达的 CD3，临床上用于抑制器官移植排斥反应。2019年鼠源抗体 Rabimabs 在印度获批用于治疗狂犬病以来，之后未有动物源抗体药获批用于人类疾病的治疗。 第一个获批的双特异性抗体是抗 CD3/EpCAM 的Catumaxomab。Catumaxomab是一种小鼠-大鼠杂交双特异性抗体，2009年由 EMA 首次批准用于胃癌的治疗。Moxetumomab pasudotox是唯一一种鼠源抗体偶联毒素，2018年获得 FDA 批准用于治疗毛细胞白血病 (HCL)。 动物源抗体直接用于给药存在风险和缺点。例如，小鼠抗体注入患者身体后，患者会产生针对鼠抗体的人抗小鼠抗体 (HAMA)，快速清除注入体内的小鼠抗体，大大缩短了抗体的半衰期。此外，鼠抗体 Fc 片段不能有效的激活患者体内的抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) ，大大降低了部分抗体的药效。为了克服动物源抗体的这些问题，嵌合抗体技术和人源化抗体技术逐步发展起来。

　　嵌合抗体指将动物源抗体的可变结构域（Variable region）与人源抗体恒定区(Constant region)重组获得的一类抗体（图2A）。一共有16种嵌合抗体疗法以不同的抗体形式获批，包括全长IgG、抗体片段和ADC。1994年，FDA批准了第一个嵌合抗体，阿昔单抗（Abciximab）。2006年，NMPA也批准了碘131标记的嵌合抗体I131-美妥昔单抗（Iodine 131- Metuximab），用于肝癌的治疗。此外，2021年，FDA批准了一种嵌合抗体偶联药物 loncastuximab tesirine 用于大B 细胞淋巴瘤的治疗。这表明嵌合抗体药物在某些场景中仍然会使用。

　　人源化抗体指将动物源抗体的互补决定区（CDR 区）域移植到人源抗体对应的框架序列中形成的抗体。抗体人源化之后，抗体免疫原性大大降低，但通常亲和力也会降低。临床上已经有很多方法被开发出来，用于恢复和增加抗体亲和力和特异性。作为抗体改造的重要方法，人源化抗体被批准的数目达到66个。1997年，FDA批准了首个人源化抗体药物，靶向CD25 的达利珠单抗（Daclizumab）用于抑制器官移植的排斥反应。此后，人源化抗体药物在每年获批的抗体药物中所占比例都很高（图2C）。

　　1990年，Gregory P. Winter开发噬菌体展示平台用于抗体片段的筛选。噬菌体展示将抗体基因序列整合到噬菌体基因组中重组表达，并在噬菌体表面展示，用于抗体的特异性和亲和力筛选。转基因动物为全人源抗体的开发提供了另一种强大的技术。

　　1994年，将小鼠进行基因工程改造将人源IgG编码基因导入小鼠体内，同时敲除小鼠内源IgG编码基因，从而使小鼠在免疫后表达全人源抗体。此外，单B 细胞技术直接从人血液中直接分离抗原特异性B细胞，用于生天然抗体。到目前为止，共有55种全人源抗体疗法获得批准。 1991年，第一个全人源抗体治疗药物 IgM 抗体 Nebacumab 获批。 2002年，FDA批准了阿达木单抗（Adalimumab）用于治疗免疫相关疾病的的治疗。阿达木单抗是首个获批的全人源化IgG 抗体，该抗体是基于噬菌体展示技术开发。单B细胞的技术已成功应用于病毒中和抗体的开发，此技术直接从康复病人血清中直接分离能与病毒抗原结合的B细胞并确认抗体中和活性。 2020年，FDA 批准的了靶向埃博拉病毒表面糖蛋白的抗体组合 REGN-EB3 （由三个抗体组成的固定剂量复方制剂）。 2022年，EMA批准了靶向SARS-CoV-2 刺突蛋白抗体组合的Evusheld。 二代测序 (NGS) 最新进展使其成为抗体快速发现的有力武器。随着抗体发现技术的不断进步，我们相信从创新平台中发现的抗体疗法将引领新一波抗体药物的浪潮。 抗体的形式改造以及基于抗体的新型疗法也是抗体药物的重要研究领域。本文也统计了获批抗体的不同形式（图2B）。我们将所有获批的抗体药物分为5类：典型抗体、抗体片段、ADC、双特异性抗体和其他形式（图2C）。

　　典型抗体具有完整的抗体结构，由两条全长重链和两条轻链组成。在所有获批的抗体中， 115种为典型抗体，其中114种为IgG，另一种为IgM (Nebacumab)。

　　抗体片段由抗体的一个几个结构域组成，但片段本身可以作为药物发挥作用。抗体片段包括 Fab 片段、单链可变片段 (scFv)、Fc片段和纳米抗体 (VHH) 等。抗体片段可以单独使用，也可以互相连接，甚至进行进一步的修饰如PEG修饰或放射性标记等。到目前为止共有8种片段抗体药物获批。 ScFv是一种小尺寸抗体，仅包含抗体的重链可变区和轻链可变区，因此具有更强的组织穿透性。唯一批准的 scFv 是靶向VEGF-A的Brolucizumab，用于治疗湿性老年性黄斑变性，于2019年获得 FDA 批准。 目前，已批准了4个 Fab 片段，其中首个获批的 Fab 药物为阿昔单抗（Abciximab）。此。

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