中欧体育app全站.抗体偶联药物开发3大类挑战

　　ADC作为治疗药物开发的进一步挑战涉及可归因于ADC产品成分的毒性，主要集中在有效载荷的毒性。

　　无疑，过去几年，ADC药物获得了前所未有的突破，十多款药物造福患者。但是ADC药物的进一步发展，依然面临很多问题。

　　在一组HER2+细胞系中，T-DM1与CAV1共定位与对药物的反应降低相关，提示CAV1介导的T-DM1内吞作用可能预测反应。在那些在CAV1囊泡中积累ADC的细胞中，溶酶体共定位显著降低，表明T-DM1向溶酶体的传递效率低下。对antimelanotransferrin ADC (L49-valine-citrulline-MMAF)敏感的细胞系，ADC和溶酶体共定位，而在耐药的细胞系，ADC与CAV1共定位。

　　ADCs需要到达溶酶体，在那里细胞毒性药物通过化学或酶的裂解而释放。在长期暴露于T-DM1耐药的细胞中，观察到T-DM1在溶酶体聚集。

　　在这些细胞中，药物到达了溶酶体腔室，但其蛋白水解活性低于敏感细胞。这种缺陷是由于溶酶体pH的增加，这反过来抑制了溶酶体蛋白水解酶。理论上，所有需要溶酶体酸性蛋白酶降解的ADC，都可能暴露于这种耐药机制中。

　　溶酶体中未消化分子堆积为特征的溶酶体贮积症，支持了溶酶体功能紊乱可能影响患者ADC分解代谢的可能性。具有valine-citrulline连接子的ADC有多种途径来产生活性分解代谢物，而cathepsinB对其加工是不可或缺的。另一种机制与细胞毒性物质从溶酶体向细胞质的运输有关。这与带有不可裂解连接子的ADC中具有特殊的相关性，其中分解代谢释放了氨基酸残基-连接子-细胞毒性剂。溶酶体膜对这些分解代谢物不渗透，需要运输机制将它们从溶酶体腔移动到细胞质，比如依赖溶酶体膜蛋白SLC46A3。

　　化疗耐药性的一个常见机制是通过ATP结合(ABC)转运体，从细胞质中消除该药物。这些药物外排泵也可能有助于对ADCs的耐药性，因为许多细胞毒性药物是ABC转运体的底物。临床数据表明，MDR1的活性与患者不良预后显著相关。已经观察到，与无反应者相比，通过PgP荧光底物的外排来评估，对Gemtuzumab ozogamicin有反应者的AML母细胞的MDR1活性显著较低。Inotuzumab ozogamicin(IO）也得到了类似的结果。基于auristatin类似物的ADC，如brentuximab vedotin，也可以在慢性治疗后选择MDR1表达的细胞群，这在HL细胞系和复发或耐药患者样本中观察到。MDR1是valine-citrulline-MMAE ADC药物耐药的主要驱动因素。

　　ADC耐药性的一个潜在机制可能是细胞毒性药物的细胞靶点突变。然而，目前还没有报道过带有微管蛋白、拓扑异构酶I或RNA聚合酶II突变的ADC耐药模型。

　　最近提出的T-DM1耐药机制与药物对cyclinB的影响有关，cyclinB是一种参与G2-M过渡的细胞周期蛋白。在对T-DM1敏感的HER2+乳腺癌细胞中，该药物会导致cyclinB的增加，而在对T-DM1耐药的细胞中，没有观察到这种增加。在18例HER2+乳腺癌队列中，T-DM1的抗肿瘤作用与cyclinB的积累平行。因此cyclinB的诱导可用作T-DM1的敏感性的生物标志物。

　　许多ADCs临床评估过程中面临的一个意外的挑战，无法证明比对照组更好。如MM-302（Merrimack Pharmaceuticals开发）。MM-302是一种结合脂质体阿霉素的抗HER2单克隆抗体偶联药物。II期HERMIONE(NCT02213744)旨在确定联合曲妥珠单抗治疗，与吉西他滨、卡培他滨或长春瑞滨标准化疗相比，对于HER2阳性局部晚期转移性乳腺癌的益处。然而结果并未显示较对照组有明显益处，而终止。另一个类似报道是艾伯维的rovalpituzumab tesirine (Rova-T),靶向与癌症干细胞相关的DLL3。Rova-T由一个IgG1抗DLL3单抗通过缬氨酸二肽连接子偶联到两个PBD，治疗小细胞肺癌，DLL3在80%的在正常组织上没有表达，小细胞肺癌患者中过表达。1期结果令人鼓舞，18%ORR（所有评估患者）和38%ORR（高DLL3表达患者）(NCT01901653)，但由于II期TRINITY试验(NCT02674568)的结果，人们提出了对安全性和有效性的担忧，其中没有达到主要终点，并报告了高毒性，最常见是胸腔积液，这被认为是与PBD二聚体相关的毒性。最终，III期试验TAHOE(NCT03061812)和MERU(NCT03033511)对照组缺乏生存获益，导致艾伯维完全停止开发。

　　ADC作为治疗药物开发的进一步挑战涉及可归因于ADC产品成分的毒性，主要集中在有效载荷的毒性。例如，使用calicheamicin的有效载荷与肝损伤和肝毒性的发生率的增加有关。具体来说，在临床试验和批准后使用gemtuzumab ozogamicin(Mylotarg)，观察到静脉闭塞性疾病（窦性梗阻综合征）的发生和药物诱导的肝损伤的增加，尽管减少剂量的努力导致其在2017年再次批准。使用inotuzumab ozogamicin(besponsa)也观察到类似的情况.此外MMAE诱导的周围神经病变和中性粒细胞减少，这与那些经批准的携带MMAE有效载荷的ADC所列出的不良事件一致。

　　MMAF与眼部毒性相关，这被列为使用belantamab mafodotin预防事项。在同一类别的有效载荷之间观察到的临床毒性的差异，例如，MMAE和MMAF，可能表明了连接子也有一定作用。一些携带DM1的ADCs，包括T-DM1和IMGN-901，已观察到中性粒细胞减少和胃肠道系统效应的发生率，一些使用T-DM1的患者出现肝酶水平增加。中性粒细胞减少可能是携带拓扑异构酶I的ADCs中常见的事件，如trastuzumab deruxtecan, sacituzumab govitecan，以及一些开发中的ADCs，如U3-1402携带PBD二聚体的ADCs，如Lonca-T和之前的Rova-T，可以观察到骨髓抑制、积液和炎症。

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