中欧体育app全站.抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2

　　ADC药物结合了抗体的高特异性与小分子细胞毒性药物的高抗肿瘤活性，同时，因其定向释放的特性从而具有更加可控的安全性。

　　中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会, 国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会, 国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会, 等. 抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用中国专家共识(2023版)[J]. 中华肿瘤杂志1-00489.

　　抗体药物偶联物(ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，可高效靶向转运至目标肿瘤细胞而发挥抗肿瘤作用。截至2022年9月30日，全球已经有14种抗肿瘤ADC药物获得批准上市，中国获得批准上市的ADC有4种。随着ADC药物临床可及性的提高，临床医师亟需深入熟悉其分子特征和机制，明确适应证以合理用药。此外，选择合适的剂量和疗程，有效管理不良反应，可指导临床用药，甚至改善患者的预后转归。鉴于此，中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会在《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》的基础上，基于临床研究证据，结合中国目前ADC药物的可及性，对共识进行更新，旨在对ADC药物进行系统性概述，从而为临床医师更精准地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议和参考。

　　抗体药物偶联物(antibody-drug conjugate, ADC)是一类通过连接子将细胞毒性药物连接到单克隆抗体的靶向生物制剂，将单克隆抗体作为载体将小分子细胞毒性药物以靶向的方式高效地运输至目标肿瘤细胞中。肿瘤特异性抗体使ADC药物可以选择性递送小分子细胞毒性药物，在减少小分子细胞毒性药物脱靶作用的同时，保留了其抗肿瘤特性，有效地提高了抗肿瘤治疗的效益风险比。因此，近年来ADC药物一直是肿瘤精准治疗领域的热门研究方向之一。截至2022年9月30日，已有14种ADC药物在全球范围内获批用于临床(包括血液系统肿瘤和实体瘤领域)，其中，美国获批12种，欧盟获批10种，我国获批4种，日本获批4种(表1)。此外还有百余种ADC药物的临床研究正在开展中。

　　深入理解ADC药物的研发历程和机制特点固然重要，但在ADC药物的临床应用过程中，患者筛选、用药剂量与疗程选择和不良反应管理亦同等重要，甚至可能影响患者的预后转归。自中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会发表制定《抗体药物偶联物治疗恶性肿瘤临床应用专家共识(2020版)》以来，我国ADC药物的使用已有了初步的临床参考。现基于临床研究证据，结合我国目前ADC药物的可及性，对该共识进行更新，旨在为临床医师更好地应用和管理ADC药物提供切实有效的建议。本共识将重点介绍全球范围内获批上市的ADC药物。

　　由于ADC药物的靶点和作用机制不同，当前获批用于多种恶性肿瘤的ADC药物难以一概而论。中国抗癌协会肿瘤药物临床研究专业委员会、国家抗肿瘤药物临床应用监测专家委员会和国家肿瘤质控中心乳腺癌专家委员会联合北京市肿瘤治疗质量控制和改进中心肿瘤化疗质控专家委员会为联合主体，组织邀请来自肿瘤各学科诊疗专家和相关领域跨学科专家共同更新撰写本共识，以推进ADC药物的临床研究，规范其临床应用，同时强化ADC药物安全性管理。共识会前已将相关临床研究的数据发送至与会专家，并对初稿内容及投票问题提出建议，随后在共识会议中对相关问题讨论并汇总成文。在获得所有公示委员确认后进行发表。

　　1．ADC药物定义：ADC药物是一类通过特定的连接子将特异性的单克隆抗体与高杀伤性的细胞毒性药物偶联起来的靶向生物制剂。ADC药物通常应包含以下3个组分：高特异性和亲和力的抗体，高稳定性的连接子，高效的小分子细胞毒药物。

　　2．临床应用：ADC药物是一类具有独特作用机制的抗肿瘤创新药，既往的临床数据显示ADC药物在肿瘤治疗中具有很好的疗效和安全性，本共识旨在推进ADC药物的临床应用规范和安全，让更多的肿瘤患者获益。

　　3．多学科管理：ADC药物的不良反应取决于非肿瘤组织靶标的生理功能和表达情况、连接子的性质、细胞毒性药物的数量和类型等多种因素。因此，针对每种ADC药物应密切关注特异性的不良反应，并给予对症处理，必要时应邀请相关学科专家会诊，降低不良反应对患者预后和生活质量的影响。

　　BV(SGN-35)是一类在临床实践中证实的强效ADC药物，由靶向CD30的单克隆抗体通过中国仓鼠卵巢细胞重组DNA技术生产的重组嵌合免疫球蛋白G1(immunoglobulin G1, IgG1)共价连接抗微管药物甲基澳瑞他汀E(monomethyl auristatin E, MMAE)组成，每个抗体平均偶联4个MMAE，MMAE可干扰微管蛋白聚合并破坏有丝，进而诱导细胞周期阻滞和细胞凋亡。除直接与CD30阳性淋巴细胞结合外，BV还通过抗体依赖性细胞吞噬作用、免疫原性细胞死亡和肿瘤旁细胞杀伤作用来增强对肿瘤的杀伤作用。

　　PV由重组人源化CD79b(在绝大多数B细胞淋巴瘤患者肿瘤组织中高表达的B细胞受体组分)单克隆抗体、可裂解接头和MMAE细胞毒性药物组成。一旦PV完成内吞、接头裂解，释放出的MMAE即可抑制细胞有丝并诱导凋亡。

　　GO由重组人源化IgG4靶向CD33的单克隆抗体、含有对酸不稳定的腙类、对氧化还原敏感的二硫键连接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)的细胞毒性药物组成。刺孢霉素是具有极强细胞毒性的烯二炔类抗生素，可通过与DNA小沟的结合使双链断裂并最终导致细胞死亡。

　　2000年，基于3项Ⅱ期单臂研究(201、202、203研究)在CD33阳性复发性急性髓性白血病(acute myeloid leukemia, AML)患者中的阳性结果，FDA批准GO(9 mg/m2，第1天和第15天2次给药)用于≥60岁且不适宜接受细胞毒性化疗的、复发性CD33阳性AML。然而，上市后的Ⅲ期研究(SWOGS0106研究，n＝637)显示，与传统诱导化疗比较，患者并未从GO治疗中获得显著的治疗获益，并且出现严重的安全性问题(如高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少症)。出于对有效性与安全性的考虑，GO于2010年退出市场。然而，撤市后由独立研究者开展的后续临床研究(如ALFA-0701研究，n＝280)显示，低剂量的分次给药策略(如GO 3 mg/m2，第1天、第4天和第7天3次给药)可以克服高发的肝不良反应和长时间的血细胞减少。GO联合治疗组患者的3年无事件生存率与单用标准化疗组比较升高(分别为40.8%和17.1%，P＝0.0003)，中位无事件生存时间亦延长(分别为15.6和9.7个月，P＝0.0026)，同时，患者因不良反应所致的死亡风险并未增加。后续的AML-19研究(n＝237)中，低剂量分次给药策略在提升治疗有效性的同时，未增加不良事件发生率和相关死亡率。因此，2017年GO获得了FDA的重新批准上市。常见的GO相关严重不良反应包括中性粒细胞减少症、血小板减少症和IRR。

　　IO由重组人源化IgG4靶向CD22的单克隆抗体、酸依赖性4-(40-乙酰基苯氧基)丁酸接头和刺孢霉素衍生物(N-乙酰基-γ-刺孢霉素-二甲基)组成。刺孢霉素是一类从土壤微生物环境中分离的强效DNA烷化剂。IO中的抗体组分具有高亲和力，与细胞表面CD22受体结合后，迅速胞吞内化并转运到溶酶体中，然后释放刺孢霉素与DNA小沟结合，导致双链断裂、细胞凋亡。

　　Ⅲ期随机研究INO-VATE ALL是IO获批用于首次或再次复发的急性淋巴细胞白血病患者的关键研究(n＝326)，该研究证实，与标准化疗比较，IO显著改善患者的CR率(分别为80.7%和29.4%，P0.001)，延长患者的缓解持续时间(duration of response, DOR；分别为4.6和3.1个月，P＝0.03)、中位PFS(分别为5.0和1.8个月，P0.001)和中位OS(分别为7.7和6.7个月，P＝0.04)。此外，与标准治疗比较，IO组患者接受HSCT治疗的比例更高(分别为41%和11%，P0.001)。IO组和标准治疗组患者发生严重不良事件的概率相似(分别为48%和46%)，常见的不良反应包括发热、血小板减少症、中性粒细胞减少症、转氨酶水平升高、恶心、头痛和疲劳等；与标准治疗组比较，IO组发生肝脏相关不良反应(转氨酶水平升高、高胆红素血症和肝窦阻塞综合征)更常见，尤其是接受HSCT的患者发生肝窦阻塞综合征的风险更高。

　　2017年，FDA和欧洲药品管理局批准IO用于治疗复发或难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。

　　MP由一种抗CD22抗体的结合域与毒素融合而成。CD22是一种主要在成熟B淋巴细胞中表达的Ⅰ型跨膜蛋白，在B细胞信号传导中起重要作用。与正常B细胞比较，毛细胞白血病细胞上存在更高密度的CD22，这成为毛细胞白血病治疗的一个非常有吸引力的治疗靶标。MP结合于CD22后，会被细胞内化、加工并释放已修饰的蛋白毒素，抑制细胞中蛋白质的翻译，导致细胞凋亡。

　　一项在80例既往已接受至少2种疗法治疗的复发或难治性毛细胞白血病患者中开展的单臂、多中心研究评估了MP的疗效与安全性(主要研究终点是持久CR，定义为伴随血液学缓解的CR持续时间180 d)，中位随访16.7个月，结果显示，该研究达到了主要终点，MP治疗的ORR为75%，CR率为41%，持久的CR率(主要终点)为30%；大多数CR患者具有持久的缓解(73%，24/33)，并取得了微小残留病变状态阴性(82%，27/33)。

　　2018年9月，FDA批准MP用于既往接受过至少2线治疗的复发或难治性毛细胞白血病成年患者。

　　BM的抗体成分是针对B细胞成熟抗原[(B cell maturation antigen, BCMA)，一种在正常B淋巴细胞和多发性骨髓瘤(multiple myeloma, MM)细胞上表达的蛋白]的糖基化IgG1，小分子成分是微管甲基澳瑞他汀F(monomethyl auristatin F, MMAF)。当BM与BCMA结合时，BM被内化，然后通过蛋白水解释放MMAF，释放的MMAF在细胞内破坏微管网络，导致细胞周期停滞和凋亡。BM对MM细胞具有强抗肿瘤活性，可通过MMAF诱导的细胞凋亡、抗体依赖的细胞毒作用和抗体依赖的细胞吞噬作用介导对肿瘤细胞的杀伤作用。

　　DREAMM-2是一项随机、开放标签、双臂Ⅱ期研究，共入组了196例既往重度治疗的复发或难治性MM患者，这些患者已接受过标准治疗，既往接受过平均7种(中位数)治疗方案且出现疾病进展，对免疫调节药物和蛋白酶体耐药，并对抗CD38抗体耐药和(或)不耐受。患者被随机分为两组，接受每3周1次2.5或3.4 mg/kg剂量的BM治疗，结果显示，ORR为52%，中位DOR为9个月(95%CI：2.8个月~未达到)，中位OS未达到。2.5 mg/kg队列中40%的患者报告了严重的不良反应事件，常见的3~4级不良反应事件为角膜病变、血小板减少症、贫血、高钙血症和低磷血症。

　　2020年8月，FDA批准BM用于治疗既往已接受过至少4种疗法(包括抗CD38单抗、蛋白酶体和免疫调节剂)的复发或难治性MM患者。

　　LT是一种靶向CD19的ADC，由一种人源化抗人CD19单克隆抗体通过连接子与吡咯并苯并二氮杂卓(pyrrolobenzodiazepine, PBD)二聚体细胞毒素偶联而成。一旦与表达CD19抗原的细胞结合，LT就会被细胞内化，随后释放出细胞毒素，该毒素能不可逆地与DNA结合，从而产生阻止DNA链分离的强力链间交联，从而破坏复制等必要的DNA代谢过程，最终导致细胞死亡。

　　LOTIS 2研究是一项多中心、开放标签、单臂的Ⅱ期临床试。

产品说明书