中欧体育app全站.以史为鉴：也说新冠肺炎的血浆疗法

　　昨夜西风凋碧树，独上高楼，望尽天涯路——新型冠状病毒是自限性的，多数患者可以不经过治疗而恢复；但是对于那些很不幸运的危重症患者，希望、出路在哪里呢？

　　血浆（清）是什么，是真的“中国好声音”，还是又一个“狼来了”？血清治疗前景如何，如何发挥作用，有什么潜在不确定性，甚至风险吗？

　　人免疫球蛋白是从健康献血人员血浆里分离，经浓缩、纯化和灭活处理等工序制备，富含抗病毒、细菌或其他病原体的抗体。免疫球蛋白源自Immunoglobulin protein的直译，是一类结构类似于抗体的免疫球蛋白的总称，是化学、结构概念。免疫球蛋白的功能主体就是抗体，抗体（anti-body）就是免疫球蛋白，是功能概念；

　　血清/浆治疗是用患者康复或者恢复期的血清/浆对其他患者进行治疗。那什么是血清、血浆，二者有实质性区别吗？

　　血清是血液凝固时析出的淡、透明液体。血浆是血液经抗凝处理，离心去除细胞等沉淀后的液体，是不含血细胞的血液；血清本质是去除纤维蛋白原及某些凝血因子的血浆。

　　血清/浆富含各种抗体，同免疫球蛋白治疗类似，血清/浆治疗本质上也是抗体治疗。不过血清/浆成分要比免疫球蛋白更复杂，含有许多其他非免疫球蛋白、生长因子和营养成分，在研究和临床上有着广泛应用价值，如临床输血，实验室培养细胞等。

　　大江东去，浪淘尽，千古风流人物——血清治疗有着悠久的历史，要早于我们知道抗体和免疫球蛋白的存在。最早的血清治疗尝试可以追溯到130多年前，19世纪80年代末、90年代初：1888年11月法国科学家查理·里歇特（Charles Richet）发现感染过的动物血液可以用来抵抗相同病原体（细菌、病毒等）的感染；

　　1890年，来自著名德国微生物家罗伯特.科赫（Robert Koch：诺贝尔获奖者，历史上最杰出的微生物学家之一，炭疽、结核和霍乱菌的发现者，病原学鉴定科赫法则奠基人）实验室的德国科学家埃米尔·冯·贝林（Emil Von Behring）与大学时代的朋友Erich Wernicke 一起发明了抗白喉的血清疗法，与日本科学家北里柴三郎（Kitasato Shibasaburo）一起发明抗破伤风的血清疗法：

　　通过多次给动物注射少量白喉或者破伤风杆菌，动物能够产生抵抗白喉或者破伤风的抗毒素，分离动物血清并注射给其他动物，会使其获得对白喉或者破伤风的免疫力。

　　这些工作是现代被动免疫治疗的原始态，标志着人类从此可以用免疫治疗来预防和治疗传染病，为现代医学开创了一条全新的异常漫长、曲折但伟大、光辉的道路。

　　1891年，埃米尔·冯·林成功完成第一例白喉感染的孩子的血清治疗。同年，威廉姆.克里尝试并通过注射活的化脓链球菌成功治愈意大利人Zola的肉瘤；随后，用类似的方法治好了十几名肿瘤患者。

　　William B. Coley——肿瘤免疫治疗之父：免疫治疗是肿瘤治疗最伟大的进展之一，一百多年来几代人血雨腥风、百转千回铸就近二十年来的性突破，以PD1抗体治疗为代表的免疫治疗成为目前肿瘤治疗最璀璨的明珠，并斩获2018年诺贝尔生理/医学奖；威廉姆.克里奖是肿瘤免疫治疗领域最高奖，2014年，在肿瘤免疫治疗，尤其是在PD1免疫抗体治疗研究过程中做出突出贡献、与诺贝尔奖擦肩而过的华人科学家陈列平荣获该奖项。

　　19世纪90年代，德国每年有近5万孩子死于白喉感染，埃米尔·冯·贝林血清疗法的成功，拯救和改变许多孩子和家庭的命运；埃米尔·冯·贝林还把抗破伤风的血清疗法广泛应用到了畜牧业。

　　第一次世界大战中，又成功应用到德国士兵身上，被誉为“德国士兵的救世主/ Saviour of the German Soldiers”，授予普鲁士铁十字勋章/ Prussian Iron Cross medal。1901年，埃米尔·冯·贝林作为血清治疗之父独享诺贝尔生理/医学奖。

　　忽如一夜春风来，千树万树梨花开——免疫和血清疗法就这样开始被应用到诸多疾病的防治中，惠及的不仅仅是感染性疾病，还有其他各种疾病，比如蛇毒。

　　几乎在血清疗法发明的同时，伟大的法国化学家、微生物学家路易斯.巴斯德（Louis Pasteur）的学生阿尔伯特·卡迈特（Albert Calmette）开始在越南研究如何用血清治疗蛇毒：

　　通过每隔8到10天给兔子注射弱化蛇毒液并逐渐提高注射的蛇毒剂量，卡迈特发现兔子对蛇毒产生了抗性；不仅如此，注射实验兔子血液的其他动物同样获得了对蛇毒的抗性，开创了抗蛇毒血清治疗的历史，改变了无数人的命运。

　　滚滚商业大潮，福兮祸所伏——抗蛇毒血清不挣钱，就如同不少救命的物美价廉的优质药品一样，愿意生产厂家越来越少，成为商业社会和医疗卫生管理的悖论与挑战。

　　Louis Pasteur，著名的微生物和免疫学研究圣地法国巴斯德研究所就是因他建立并命名的；巴斯德消毒法也是改变人类的发明，我们今天保鲜牛奶用的就是巴斯德消毒法；巴斯德一生中硕果累累，成功地研发过鸡霍乱、炭疽、结核、天花和狂犬疫苗；在微生物和免疫接种领域，巴斯德是与免疫接种的鼻祖、牛痘预防天花的发明人英国医生爱德华·詹纳比肩的伟大人物，在人类文明发展史中有着着重要地位。

　　溯洄从之，道阻且长；溯游从之，宛在水中央——血清里究竟有什么，如此神奇、神秘，有着如此强大的治愈效果呢？

　　尽管这些前现代生物学和医学的先驱们当时并不知道，但是我们今天已经知道血清里并没有什么神奇神秘的东西。正如免疫球蛋白治疗一样，主要是抗体在发挥着作用；只是免疫球蛋白利用的是广谱的抗体免疫作用，而血清治疗是利用针对相应病原体（比如新型冠状病毒）的特异性抗体的作用。

　　不论是血清治疗还是免疫球蛋白治疗，都是被动免疫治疗，借助外来免疫力抵抗和治疗疾病的被动保护；这个与癌症的过继性免疫治疗（包括近些年尽人皆知的CART细胞治疗）具有异曲同工之妙，都是一种被动保护的作用。

　　这种被动免疫保护的功能本质与疫苗接种免疫保护一样或者类似，只不过疫苗接种是主动保护方式，病原刺激机体产生抗体和免疫，获得抵御、阻止感染和疾病进展的能力，通常能够持续较长的时间，几个月、几年甚至几十年。

　　血清、免疫球蛋白治疗则是通过输注血清和补充抗体，利用他人血清中的病原特异性抗体获得抵抗该病原感染和疾病进展的能力，是一过性的，内仅能存在3～4周；但是它见效快，因此在蛇毒、狂犬病、乙肝和破伤风等的紧急治疗中经常使用。

　　读到此处，或许你已经在想：血清疗法如此科学、神奇、强大有效，那理应是本次新冠病毒疫情的福音…但是，如果血清治疗果真如此神奇强大，为什么会姗姗来迟，不更早更快更及时的提上日程，应用到疫情防控和疾病治疗上呢？

　　或许有人会说：因为这是个新发病原，完全不了解，没有康复和恢复期的病人的血清，因此无法更早更快开展。即便有，感染人群或需要保护的人数太大了，没有足够康复病人血清可以用，因此现在开始号召血浆捐赠。

　　事实也的确部分如此，迄今确定的康复患者还比较少，而一个捐献者的200-300毫升的血浆，如果合格，潜在的也只能治疗2-3个患者。

　　尽管应急时期没有选择的情况下，血清治疗可能是最靠谱的选择之一。但是作为专业人员我们都深知血清治疗既不会那么简单易行、也不是那么神奇高效。如果真的那么简单易行、神奇高效，血清治疗早应该成为现代医学和卫生防疫的明星，之所以没有，背后有着复杂而深刻的原因。

　　以史为鉴，可以知兴替——尽管有着深刻、扎实的科学基础，历史上血清治疗也给人类疾病防治做出重大的贡献，改变了无数人和家庭的命运。但是自诞生以来，这种前现代医学的方法在实践中远非一帆风顺，充满意外、不测，一路荆棘，一路萧杀。

　　不论是血清治疗之父埃米尔·冯·贝林，还是蛇毒抗血清之父卡迈特，肿瘤免疫之父威廉姆·克里都经历了痛苦的失败。埃米尔·冯·贝林血清治疗白喉的尝试历经多年，开始几年是失败、失败，再失败，直到他们意识到并成功解决血清中抗体浓度过低导致疗效低和不稳定等问题。

　　而在一战中，血清用于治疗德国士兵破伤风的效果则更加不可控，遭受重大挫败，直到后来改变策略，预防性的应用血清来阻止感染和疾病发生，而不是治疗疾病时，才获得巨大成功。

　　法国科学家查理·里歇特遭遇的则不单单是失败，而且还发现有的动物/病人不仅没有获益，而且导致伤害，甚至死亡；卡迈特和威廉姆·克里的治疗也都导致过死亡。

　　进一步研究发现有些受者对血清高度敏感，血清治疗不仅没有发挥治疗作用，反而成为致敏原，引起过度反应，查理·里歇特把这一现象命名为过敏反应（anaphylaxis）；由于在过敏反应系统开创性贡献，查理·里歇特独享了1913年诺贝尔生理/医学奖。

　　历经百余年实践积累和科学探索，我们现在知道血清治疗是个异常复杂的过程，很难准确预测：不同的供体（献血者）血清，不同受体（受血者），不同感染性疾病，疾病进程的不同阶段，疾病临床症状的轻重，结果可能会有天壤之别，就像我们不同人对抗生素、花粉的敏感度，可能完全不一样，有人没有问题，有人可能过敏致死。

　　对于某些疾病，比如前面的提到的白喉和破伤风，特别是蛇毒，血清治疗相当成功：简单而言这些疾病主要是由于毒素引起；只要有结合并阻止这些毒素发挥损伤功能的抗体（中和性抗体），就可以有效防控和治疗疾病，因此相对比较简单直接。

　　但是更多地感染性疾病并非如此，比如新型冠状病毒，快速增殖复制的病原体，与机体发生非常复杂而动态的互动，血清治疗不再是简单的抗体中和毒素的问题；而且在感染不同阶段进行干预，难度也大大不同。一般而言，预防性应用血清去阻止感染，相对于感染后的治疗而言，会容易很多。

　　作为佐证，不少紧急重大疫情中，比如非典、埃博拉病毒爆发，都有血清治疗的身影，但整体而言对疫情防控和患者治疗都未有全局性的影响，整体效果并不理想。

　　首要的是血浆里是否有合适的、足够效价（可以理解为疗效）的中和抗体；与我们的美好愿望不一致的是，并不是每个康复期病人都会有高效价的可以用于有效中和清除病毒，获得好的治疗效果的血浆；

　　不仅如此，我们希望的中和性抗体只占血浆成分很小、很小一部分，血浆里含有大量其他成分，如非中性抗体，各种免疫、生长因子和各种蛋白，尤其富含纤维蛋白原。

　　异体血浆蛋白可能成为过敏原，引起过敏反应（就像抗生素、花粉、海鲜过敏一样），导致损伤、病情进展，甚至死亡。

　　非中和性抗体可以通过介导巨噬细胞对病毒的吞噬而清除病毒，也可能导致抗体介导的增强效应（ADE）。在登革热、艾滋病病毒感染都已经发现ADE效应，与新型冠状病毒接近的非典病毒SRAS病毒研究也提示ADE发生的可能。

　　以ADE方式进入吞噬细胞并逃逸了免疫清除和溶酶体降解的病毒，在巨噬细胞中大量扩增后，引起巨噬细胞的强烈激活、释放大量的细胞和炎症因子，诱发细胞因子/炎症风暴。基于非典SARS等研究和目前新冠肺炎临床状况，炎症风暴可能是导致新型冠状病毒重症肺炎和死亡的关键原因之一。

　　（巨噬细胞是机体免疫防疫系统的重要一员，属于白细胞的一种，能够吞噬并处理大型异物比如病原体、细胞排泄出的老旧废物，在免疫，炎症反应等过程中至关重要）

　　ADE的发生与疾病发展阶段、个体状况等息息相关，非中和性抗体早期可能通过介导病毒吞噬清除发挥积极作用，中后期可能通过ADE作用加剧病毒感染，疾病进程，引起炎症风暴，迅速导致大范围肺损伤甚至死亡。

　　捐助的血液里面还可能含有其他致病菌、病毒等。尽管血浆都经过严格筛选和检。

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